第(1/3)页

    血管内皮生长因子a(vegf-a)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。vegf-    a的产生受到转录因子如hif-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的(vegfr-1，vegf-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

    vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

    然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性t细胞(tregs)的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

    调节性t    细胞

    tregs    通过调节效应    t    细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。tregs    的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的    vegf-a与    treg    的积累之间存在相关性，这表明    vegf-a    对treg    的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegf-a表达与肝细胞癌(hcc)中的肿瘤内    treg    呈正相关。因此，vegf-a    以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性    t细胞的诱导和维持有关。

    vegf-a对调节性    t细胞的间接诱导

    在癌症中，tregs    的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的    tregs    的扩增或传统的    cd4    +    t    细胞转化为    tregs。未成熟的树突细胞(dc)可以在荷瘤啮齿动物中以tgf-β依赖性方式诱导tregs    增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞(hpc)的发育，导致dc    分化和成熟受损。dc    分化的抑制是由    vegfr-2    介导的。在小鼠模型中，    hpcs上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-κb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegf-a    水平与外周血中未成熟dc    的存在相关。成熟    dc    的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(mdsc)的增加有关。mdsc，特别是gr1+cd11b+cd115+(单核细胞)mdsc也可以通过分泌il-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg    。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依赖的方式参与mdsc的增加。vegf-a激活jak2    -stat3通路促进mdsc的循环积累。肿瘤中vegfr2+mdsc的积累导致预后不良。因此，vegf-a可以同时作用于dc成熟和肿瘤宿主的mdsc。这些产生免疫抑制因子如tgf-b或il-10的髓细胞可能参与了treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中mdsc下降和tregs下降之间的相关性，表明mdsc和tregs之间存在联系。

    vegf-a直接促进调节性    t细胞增殖

    最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达    vegfr-2    的    treg    群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性    treg    表达    vegfr-2，并且    vegf-a    以    vegfr-2    依赖性方式诱导    treg    增殖。在人类中，铃木等人表明    vegfr-2    由人    foxp3hightregs选择性表达，但不在    foxp3lowtregs    上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的cd45ra-foxp3+cd4+tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr-2，在这种情况下，vegf-a增加tregs增殖的能力已经被证实。

    肿瘤组织中的vegfr-2    +    tregs    也与临床结果相关，因为瘤内    foxp3    +    vegfr-2    +    tregs    与瘤内    foxp3    +    vegfr2    -    tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明vegfr-2+    tregs    可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性treg    的预后作用仍存在争议。vegfr-2    +    tregs    而不是所有的    tregs    可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对    vegfr-2    +    tregs    而不是所有    tregs    感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。

    效应t    细胞
    第(1/3)页