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    效应    t    细胞浸润或激活的破坏是肿瘤诱导免疫抑制的重要机制。据报道，vegf-a    也参与这些机制。

    vegf-a介导的免疫抑制状态抑制效应    t细胞功能

    正如上文所述，vegf-a可以阻断dc成熟，增加mdsc的积累。因此，未成熟dc不能有效激活t细胞。mdsc还通过不同的机制高效抑制效应t细胞:l    -精氨酸酶耗尽，no或ros产生和cd40-cd40l连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(tam)表达pd-l1，    pd-l1与pd-1结合，抑制tcr信号传导，导致t细胞失活。vegf-a有助于tam招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达vegfr-1，发挥趋化作用。然而，vegf-a单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如il-4和il-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到vegf-a过表达的支持。

    vegf-a介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的    t细胞浸润

    虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的vegf-a异常水平以及tgf-b、pdgf(血小板衍生生长因子)和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对cd8+t细胞浸润产生屏障，并有助于维持具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。导致血管异常形态的    rgs5    基因的缺失在荷瘤小鼠中诱导血管正常化和    cd8    +    t    细胞浸润。几项体外研究表明，t细胞黏附减少导致的限制性迁移与内皮细胞的细胞间黏附分子1(icam-1)和血管细胞黏附分子1(vcam-1)的减少有关。vegf-a与il-10、前列腺素e2协同作用也可诱导肿瘤内皮细胞fasl表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌中，fasl+内皮细胞获得了杀死t细胞的能力，同时允许foxp3+    treg积累和浸润。

    由vegf-a诱导的肿瘤内皮细胞粘附分子的下调和fasl的表达是减少t细胞对肿瘤浸润的主要原因。

    在vegf-a水平升高的肿瘤中，研究表明该因子及其受体在导致免疫缺陷的异常造血过程中发挥重要作用。小鼠暴露于与晚期癌症患者相似浓度的重组vegf小鼠发生胸腺萎缩，cd4/cd8胸腺细胞数量减少。这些结果表明，vegf-a直接干扰来自hpcs的t细胞胸腺发育，并可能导致与肿瘤相关的免疫缺陷。研究表明vegf-a直接影响效应t细胞。事实上，在体外激活的t细胞和肿瘤浸润的t细胞都表达vegfr-2。在晚期卵巢癌中，vegf-a通过vegfr-2直接抑制t细胞增殖和细胞毒活性。vegf-a增加pd-1和其他免疫检查点ctla-4、tim-3和lag-3在cd8+t细胞上的表达，但它们的共同表达与衰竭有关。最近，一项针对耐抗pd    -1治疗的微卫星稳定结直肠癌(mss    crc)患者的研究发现，vegf-a依赖的免疫检查点上调与tox转录因子有关。综上所述，vegf-a作为一种免疫抑制因子调节免疫细胞。

    抗血管生成疗法

    抗vegf-a/vegfr    疗法调节免疫细胞，包括t    细胞

    在过去的十年中，已经开发并批准了不同的    aa分子来治疗癌症患者。它们可分为三大类：(i)小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼(ii)单克隆抗体(mab)，例如贝伐单抗（抗    vegf-a）和雷莫芦单抗（抗    vegfr-2)(iii)阿柏西普，它是一种融合蛋白，由来自vegfr-1    和    vegfr-2    的细胞外结构域组成。tki靶向    vegfr    通路（但也包括其他受体），而单克隆抗体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。

    舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的    tki，特别是转移性肾细胞癌(mrcc)。舒尼替尼治疗后，肾癌小鼠模型中脾脏    foxp3    +    tregs    和    mrcc患者循环    tregs的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中    treg    减少相关的    mdsc    数量，并有利于肿瘤部位的cd4    +和    cd8    +细胞浸润，同时降低    cd8    +    t    细胞上的    pd-1    表达。在小鼠肿瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中cd4+cd25-na?ve    t细胞的转化。在人类中，体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的mrcc患者的th1细胞因子反应显著改善。这种效应似乎与treg的减少有关。此外，在rcc肿瘤细胞和肿瘤相关mdsc中，舒尼替尼抑制stat3活性，导致肿瘤细胞凋亡，促进抗肿瘤作用
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