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    调节细胞死亡(rcd)，如细胞凋亡，是公认的肿瘤发生的障碍。因此，在肿瘤进癌细胞逐渐进化出对rcds的耐药性。

    铁死亡是一种新近发现的由铁依赖的脂质过氧化驱动的rcd，它在形态和机制上不同于其他rcd，如凋亡、自噬和坏死。在形态学上，铁死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色质凝结和凋亡小体形成，也不具有自噬的关键特征——自噬小体的形成;相反，铁死亡细胞线粒体萎缩，线粒体膜密度增加，线粒体嵴减少。机制上，细胞膜中含有多不饱和脂肪酸的磷脂(pufapls)在富含铁和活性氧(ros)的条件下容易发生过氧化。这种脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积聚最终破坏细胞膜的完整性，导致铁死亡。

    细胞进化出多种铁死亡防御系统，包括谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)依赖性和非依赖性系统，以解毒脂质过氧化物，从而阻止它们积累到致命水平，维持细胞存活。通过遗传或药理学途径使这种防御系统失活会引起铁死亡。

    铁死亡不仅与多种病理条件和疾病有关，而且已被确定为癌症发展的天然屏障。一些肿瘤抑制因子的失活，如p53    (p53)和brca1相关蛋白1(bap1)，通过抑制肿瘤铁死亡部分促进肿瘤的发展。同样，铁死亡在肿瘤治疗中十分重要。

    放疗引起细胞水的辐射分解，刺激氧化酶产生高活性的羟基和其他活性氧，包括过氧根和h2o2，这些活性氧随后可以以剂量依赖性的方式攻击核酸、脂质和蛋白质。这些直接和间接的作用共同触发了癌细胞中的不良细胞事件，包括细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡等rcds。其他形式的rcd在rt中的潜在作用和机制仍有待进一步研究。

    一、电离辐射（ir）诱导的信号转导和细胞效应

    一旦ir引起dna损伤，会引发dna损伤反应(ddr)，即共济失调毛细血管突变(atm)、共济失调毛细管扩张和rad3相关(atr)丝氨酸/苏氨酸激酶迅速发现这些损害和引起复杂的信号级联，激活下游检查点激酶1/2(chek1/2)，然后发生p53磷酸化等，来阻止细胞周期，这样dna的损伤就可以被dna修复机制纠正。

    这些细胞的最终命运至少在一定程度上是由ir诱导的dna损伤的严重程度决定的:如果损伤可以完全修复，细胞存活并重新进入细胞周期;相比之下，不可挽回的或基因组中dna修复不当会引发衰老细胞周期阻滞(一个永久的状态)、细胞凋亡或其他形式的rcd，常常与辐射剂量，线性能量转移(let)，细胞类型，和关键细胞因子（包括p53）有关。

    p53的作用：被rt稳定和激活，然后作为转录因子调控多种基因的转录，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1a(cdkn1a/p21)、纤溶酶原激活物抑制剂1(pai-1)、早幼粒细胞白血病蛋白(pml)等。其功能是永久阻止细胞周期，从而促进衰老。衰老是大多数受辐射正常细胞的末端，也是癌症发展的屏障。p53在癌细胞中经常发生突变，其他衰老检查点，如p16与视网膜母细胞瘤(rb)通过ir消除癌细胞这一通路有关。

    有研究表明，ir对p53的激活作用越强、时间越长，细胞越容易发生凋亡而不是衰老。

    途径：p53激活会上调凋亡调节因子(puma)、bcl2相关x蛋白(bax)和noxa等基因的表达，导致线粒体外膜通透性(momp)不可逆损伤，释放细胞色素c并激活细胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，从而诱导内在凋亡；或者，p53诱导死亡受体fas(cd95)、死亡受体5(dr5)和fas配体，最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物，触发外部细胞凋亡。latm、amp活化蛋白激酶(ampk)、去乙酰化酶1    (sirt-1)和线粒体ros等多种因素参与ir诱导自噬，而自噬在ir介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能，这取决于不同的环境。因此，自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。

    坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的rcd，由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶(mlkl)激活触发，该激活由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3(ripk1/3)复合物介导。

    最近的研究表明，ir可以诱导某些癌细胞的坏死，虽然坏死似乎不是ir反应的主要rcd。坏死更常与放疗的副作用相关。尽管有丝分裂突变(一种异常有丝分裂诱导细胞死亡的机制)是rt的一种常见的细胞效应，但并不严格认为是rcd。有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制，绝大多数细胞最终死亡，只有一小部分恢复增殖

    二、铁死亡的途径和诱导因子

    铁依赖性脂质过氧化物的积累是铁死亡的基石。在正常情况下，铁死亡防御系统可以解毒脂质过氧化物，并将其维持在无毒水平。当铁死亡执行系统凌驾于铁死亡防御系统之上时(例如当铁死亡防御系统出现严重缺陷时)，脂质过氧化物在细胞膜内迅速积累到有毒水平，触发铁死亡。

    2.1、依赖gpx4系统

    溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-    gpx4    (slc7a11-gsh-gpx4)信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的。slc7a11吸收胞外胱氨酸，随后胱氨酸在胞质中通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)消耗还原反应迅速还原为半胱氨酸。半胱氨酸作为gsh生物合成的限速前体，gsh是gpx4解毒脂质过氧化物的主要辅助因子。在培养基中阻断slc7a11转运蛋白的活性或剥夺胱氨酸可诱导许多癌细胞发生强效铁死亡。
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